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亚埃精度：AI 药物发现如何跨过"能用"的那道坎

🔬 One Model. Sub-Ångström. External Target. Staggering Difference.
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亚埃精度：AI 药物发现如何跨过"能用"的那道坎 插画

Genesis Molecular AI 用 Pearl 模型把蛋白-小分子结构预测推到亚埃（sub-Ångström）精度，在从未见过的外部靶点上碾压开源模型。

核心要点

  • 亚埃精度（sub-Ångström）：2 Å 精度下芳香环可以整个翻转还看起来"合法"，一个氢键的供体-受体距离只有 2.7–3.3 Å（0.6 Å 窗口），因此药物发现本质是"分辨率的科学"，1 Å 以下才对下游有用。
  • RMSD<2 是伪基准：这个门槛源自学术界的物理 docking 论文，学者是为发论文而非造药，被 AI 社区照搬；PoseBusters、LDDT 等指标的兴起说明领域正在经历一场"eval 危机"的转型。
  • LLM scaling 平移：Sergey 把 LLM 的三段式 scaling 搬过来——用物理模拟造合成数据做预训练 scaling、推理时让模型用"晶体结构表征"而非语言 token 去"思考"、并用物理引导（diffusion head 迭代）steering。
  • OpenBind 外部靶点：Pearl 在从未见过的 EV A721A protease（含一个需随配体插入而移动的柔性 loop）上"每个 pose 基本都对"，数字远超公开模型，印证了真实泛化而非过拟合。
  • 数据基础设施评测：Sergey 给出"极其无聊"的答案——AI 只有 data、infra、evals 三件事；从第一天就死盯 1 Å 这个 metric，会传导到数据过滤、架构、loss 的每一处决策。
  • Insight 湿实验室闭环：与 Insight 的合作是"天作之合"，其 in-house 实验能力极强、talent density 高，能快速合成化合物并回传测量，支撑 design-make-test-analyze 的 RL 式闭环。
  • Sapphire 智能体：内部代号 Sapphire 的 agentic 平台目标是"数百名 24/7 工作的虚拟药化学家/CADD 科学家"，前提是底层 pose/potency/ADMET 模型全都要好到"药化学家不会嗤之以鼻"。
亚埃精度：AI 药物发现如何跨过
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章节时间轴

详细内容

一、十年悬案：蛋白-小分子相互作用为何长期抵抗机器学习

Brandon 开门见山：过去十年 ML 做分子颇有成效，但有一个领域历史上顽固抵抗——蛋白-小分子相互作用（protein small molecule interactions）。Evan 用生物学外行也能懂的比喻解释：药物发现像"给锁配钥匙"，锁通常是蛋白（有时是核酸），钥匙是小分子/多肽/抗体等模态，要结合到受体上改变某种生物通路。找到结合良好的分子是"必要但不充分"条件——还要保证不结合某些 anti-target（否则介导毒性），还要满足约 30 项 ADMET 属性。

关键假设是：如果能高精度预测药物与蛋白的 3D 坐标（对 CS 的人来说就是一个 point cloud），就能自然地更准地预测结合亲和力/potency。但这个假设长期"根本无法验证"——因为预测 3D 复合物结构的模型太差，或者要预测得准所需算力大到"不如直接去解晶体结构"（而解一个冷冻电镜/晶体结构可能花数万美元、数月乃至数年，是整个 PhD 论文的工作量）。

Evan 强调 Genesis 创立时（约 7 年前）团队一度担心"太晚了"——当时已有融资量级高出他们几个数量级的 incumbent、已有令人兴奋的学术论文。但他们当时和现在都持同一主张：有 20,000 个蛋白编码基因，每一个都可能致病；AI 药物发现没有单一的"iPhone 时刻"，会像 ChatGPT 一样迭代式复利改进。他以旧金山窗外的 Waymo 类比自动驾驶的渐进式突破。

二、Pearl 是什么：共折叠、小分子专注与"大海捞针"

Sergey 定义 Pearl：一个结构预测模型，输入蛋白序列和配体表征，预测两者在 3D 空间中"长在一起"的结构。R.J. 补充这就是 co-folding，AlphaFold3、Boltz、OpenFold3 都以各自方式实现了类似思路。Genesis 的根本差异是专注小分子空间——很多模型做蛋白-蛋白相互作用。

小分子看似更简单，实则搜索空间惊人：宇宙中有 10^60 个类药小分子，还有旋转和不同构象的变化。Sergey 把它比作"大海捞针"，Evan/R.J. 补充说更像"针堆里找草"——除了你要的那根针，其它几乎都很危险或不结合。R.J. 用 Google 搜索类比：查询词越短匹配越多、越难，查询越具体匹配越少越准。

训练数据的困境：大家常用的 PDB（RCSB protein data bank）只有约 20 万个晶体结构，扩充极慢、极贵。Genesis 的破局点是——在小分子空间可以用物理直接建模小分子行为来造更多数据；而蛋白-蛋白因分子太大，物理建模计算上极难。

三、把 LLM 的 scaling 心法搬到结构预测

Sergey 明确 Genesis 的 roadmap 与 LLM scaling"没有本质不同"：LLM 有预训练 scaling、post-training scaling（fine-tune 或如今人人都做的 RL）、推理时 scaling，三者相连造就了 SOTA LLM。Genesis 同样：预训练阶段用物理造大量合成数据；然后做推理时 scaling——但"思考"的不是语言 token，而是内存中某种（未完全物化的）晶体结构表征，模型来回迭代，并用物理引导（physics-based guidance）steering 输出方向，性能因此大幅提升。

机制上，Pearl 的一个基础模块是 diffusion-based head——与图像/视频生成同源的 diffusion，这里用于晶体结构生成。Diffusion head 天生迭代，多步 refine 预测结构，refine 过程中可 steering。R.J. 把它类比成 diffusion 力场与物理力场之间的平衡，但 Sergey 坦承模型内部"到底学到了什么"很难说清——可解释性是大的研究挑战，sparse autoencoder 等机制可解释性手段有趣但不是 Genesis 当下在追的方向。

Evan 从"输入-模型-输出"三段谈物理先验：AI 本质是表征学习，正如 CNN 把"图像是像素网格"、transformer 把"语言是一维 token 序列"作为人类先验注入。他们的劣势是没有互联网可用（不能下载 Reddit、买 WSJ 订阅就训出好模型），最接近的只有约 20 万条的 PDB。所以要在输入端造预训练数据、在架构端尽量少让模型重学物理（减少过拟合）、在输出端强制物理合理性——目标是让模型输出能直接作为力场的输入。他还引用去年 Cell 上一篇论文：AlphaFold 产出的蛋白结构拿去做传统 docking 毫无价值，因为口袋分辨率不够高。

四、1 Å 门槛：为什么亚埃精度决定"能不能用"

R.J. 抛出 Genesis 官网强调的"1 Å 门槛"。Sergey 解释：分子相互作用尺度上，常用的 2 Å 太粗——像模糊的生成图像，但更糟的是你看不出它"模糊"。2 Å 精度下整个芳香环可以翻转而输出看起来仍然"合法"（Evan 补充：如果是杂环芳香环就更麻烦），而个体原子间需要建立连接。Evan 用"取证增强照片"作类比：生成模型会脑补出实际不存在的人脸细节，med chemist 若把错误结构当作结构假设就完蛋了。

Evan 直接回应"pose 是不是真实存在"的争议：对高 potency 配体，分子的很大一部分几乎肯定有精确到半埃的 3D 位置——不信可以打开 PDB 的电子密度图，能看到芳香环中心缺失密度的"甜甜圈"（torus）。但溶剂暴露区域往往对结合亲和力不重要、更动态、定义更模糊。关键是让与蛋白特异相互作用的分子核心达到亚埃分辨率。

他用氢键给出直觉：氢键是最关键的非共价相互作用（核酸配对、配体-蛋白、蛋白二级结构都靠它），供体到受体重原子的距离是 2.7–3.3 Å，即 0.6 Å 的窗口；小于是 clash，大于则很快变弱。1 Å = 0.1 nm。所以"药物发现是分辨率的科学"，精度不够就对下游的 potency 预测和"下一个该做哪个分子"的前瞻设计无用。Sergey 补充"pose 是有用的抽象"——虽不完美，但用来建立"模型输出是否有效、是否只是幻觉"的信心不可或缺；你可以直接预测一个亲和力数字并跳过 pose，但那个孤零零的数字可能完全是幻觉且无从验证。Evan 又提醒：亲和力预测远不止 pose 对不对，还有熵与焓贡献、分子是否可能进入口袋、是否能长期停留。

五、data / infra / evals：如何真正做到亚埃

被追问"怎么做到 1 Å 乃至亚埃"，Sergey 给了个"极其无聊但真实"的答案：AI 就三件事——data、infrastructure、evals。"只能改进你所测量的东西"，从一开始就死盯 1 Å 精度，会导致一连串复利式的小决策：如何过滤噪声数据、什么数据在训练后期不再喂、架构如何设计、loss 如何写。正确目标 + 好科学 + 一支有天赋的团队，就能 hill-climb。

R.J. 追问为何行业没把 1 Å 当共识（大家只把 2 Å 当 canonical benchmark）。Sergey 的"最重要秘密"是：Genesis 做真实药物项目（自有或与伙伴），能看到真实的 failure mode，一看就知道 2 Å 在真实场景根本不行。他把这类比 SWEBench——Gemini 有时在软件基准上赢，但没人真用它写代码，"显然在实践中更差"。Evan 补充 RMSD<2 的 provenance：它来自 AI 之前的学术物理 docking 研究，因为专有软件厂商不愿相互 benchmark，学者拿 license 试用并引入这个指标，而学者是为发论文而非造药。后来这被 AI 社区照搬。真正的趋势是评测正在转型：Oxford 的 PoseBusters 指出光看 RMSD 不够、要看物理合理性；OpenBind 最新发布把 RMSD、PoseBusters validity、LDDT 都作为默认指标——说明"RMSD<2 不够"已成共识。R.J. 称这是领域正在经历的"eval 危机"转型，NeurIPS/ICML 的相关 workshop 逐年拥挤。

六、不止结构：ADMET、公司历史与 potential net

Evan 强调 Pearl 只是药物发现轨迹里"重要但非唯一"的支柱。他提到早年（AI 还能上同行评审期刊而非 arXiv 白皮书的年代）发表的 MoleculeNet（被引数千次）和多任务图神经网络做 ADMET 预测的论文——后者是 AI-for-ADMET 被引最多的论文之一。ADMET 五项是 absorption、distribution、metabolism、elimination、toxicity，涉及 30+ 项 assay：溶解度（关乎能否做成口服片）、口服生物利用度、对 CYP450（如 CYP3A4）的抑制、hERG 通道（抑制过度致心脏毒性）等。Sergey 指出这些端点难在往往由多条通路共同决定，且公开数据集"小得可笑、稀疏"。Pearl 因能做 3D 结构预测，很多 ADMET 属性也能被建模成结构预测问题。

R.J. 追问从早期的 potential net（图神经网络）→ 大量计算模拟 → 生成式建模的演化。Evan 说历史总比"叙事谬误"（narrative fallacy）里那条线性路径更混乱、更非线性。他回忆 2017–2018 在 Stanford AI salon（Gates 楼里 25 人喝酒吃奶酪、如今都成名人）大谈 GAN 是图像生成的未来，也有人试图用 GAN 生成蛋白构象/配体 pose，但因 mode collapse 等和图像一样的原因失败——直到 diffusion 这个 primitive 出现。有趣的是图像/视频有些已转向自回归，而如今最前沿的 diffusion 研究反而发生在 3D 结构预测领域，"这在十年前无人能预测"。他把成功归于"长期死磕一个问题后创造出的运气"，如青霉素的发现（他谦称不敢与青霉素对人类的贡献相提并论）。

七、湿实验室闭环、RL 与自动化实验的现实

Sergey 说结构预测之外的模型（如 potency 预测）能直接用湿实验室输出训练，而他最兴奋的是 RL 正在进入这个领域，且已看到早期成效：先用物理反馈通过 RL 改进模型，最终可以做到"lab-in-the-loop"——模型给预测→按预测合成→测量下游属性→反馈回模型。与 Insight 的合作是关键：Insight 极擅长产数据（合成化合物、测量、回传），使 rollout 里包含真实的湿实验室迭代。Sergey 打趣"diffusion 也慢，速度差不多，给它一周"。

但两人都泼冷水反对"数据机房里一国天才自动解决药物发现"的说法。Evan（自称曾是"平庸的实验科学家"）解释真实世界很脏：合成新分子要对的试剂、催化剂、温度、溶剂、protocol；还要纯化（否则 assay 读数是 artifact）、要用 NMR/质谱表征"你造出来的到底是不是你想造的"——这对材料科学同样是难题。高通量筛选（DEL、DNA 编码库）听起来一次能测数百万上亿化合物、还顺便产数据，但其预测与"de novo 重新合成再做低通量高保真实验"结果的 R² 低得惊人，假阳性率巨大——这恰恰是 AI 预测有价值的原因。

关于"为何机器人自动化实验室不行"，Evan 指出药物发现常常是在找 outlier：分子想要的属性经常相互反相关——结合越好通常越疏水/越"油"（因为口袋是油性的），但这会让溶解度变差；加极性改善溶解度，分子又可能穿不过细胞的脂双层。多参数优化像打地鼠，需要造根本新颖的分子，而今天能自动化的化学反应相当受限——"你能很快做很多无聊的事，如果走运的话"。Insight 之所以快，是因为极高的 talent density 和罕见的 in-house 实验能力（而非依赖已商品化、前沿能力下降的 CRO），Evan 借此谈了垂直整合"端到端可控"的利弊。

八、改名、商业模式与智能体

关于 Genesis Therapeutics → Genesis Molecular AI 的改名，Evan 说这只是反映"从第一天起就是 AI 公司"的本来身份（当年 Sergey 在 PyTorch 上 scale transformer、他们在 PyTorch 上 scale 图神经网络，都是最早的一批）。当初叫 Therapeutics 是因为 2019 年没人证明"纯 AI 模型公司"能在制药领域立足，需要向 pharma 老手显得"认真做生物"（他称之为 nominative determinism）。如今行业转向：pharma 开始愿意采购现成工具，出现大量 AI 收购。Genesis 的模式是主要与大中型 pharma/biotech 合作（他们做新生物学与临床，Genesis 做 AI），同时保留自有 pipeline——既能 dogfooding、拿真实 med chemist 反馈，也因"自己造药"让 pharma 伙伴更信任"我们不是一群键盘侠"。他们大部分工作通过大 pharma 进行（如 Gilead），并公开宣布扩大与 Insight 的合作。

关于智能体，两人区分了"agent"的两种含义：生物领域有人用它泛指任何自动化决策系统（甚至规则系统），而 Genesis 用 LLM 的定义——一个能编排调用他们多年打磨的所有工具的 LLM。CADD/med chemist 无需理解每个工具的超参，让 agent 去 orchestrate。这也是为什么前面所有讨论都重要：agent 能读预测的晶体结构并据此决策；晶体结构可以像图像一样成为 LLM 的一个 modality，可 fine-tune 到能原生理解。Sergey 用 Cursor 的演化类比：从顶级 autocomplete 到"它替我做一切"，agent 会走类似轨迹——他不信全自动替换人类，而是人给战略方向、agent 执行。Evan 由此升华到"这是当创造性人类最好的时代"，医学让社会不再把病人视为负担而是想帮助的人。

九、OpenBind 外部靶点：惊人差距

节目末尾谈 Pearl 在 OpenBind 新基准 EV A721A protease 上的结果。Sergey 说开源模型在公开基准上表现"across the board 很接近"，但 OpenBind 这个新基准上模型表现差异很大——部分因为它是单一靶点，更因为这是模型训练中没见过、没人为它优化过的靶点。Genesis 直接拿 Pearl 在这个"我们也从未见过"的靶点上 out-of-box 跑，结果"数字远高于其它公开模型"，出现"惊人差距"。这印证了 Pearl 在内部/合作项目中一贯的表现（此前因数据保密无法公开）。该靶点有一个需随配体插入而移动的柔性 loop，很多方法处理不了，而 Pearl"基本每个 pose 都对"。

Sergey 解释 Pearl 之所以能建模这种动态靶点：它被训练来一起预测蛋白结构与配体，而蛋白-配体结合时的形态与孤立蛋白不同，训练过程会把 Pearl 往这个方向推（诱导契合 induced fit 遍布训练集，部分继承自物理模拟）。Evan 补充 Genesis 不只做 benchmark-maxing——去年在 GTC 与 Nvidia 发布 Pearl 技术报告时就在 runs and poses、PoseBusters 上做到 SOTA；但 Pearl 与次优模型的差距在合作方真实靶点上更大，因为公司目标是为做"硬靶点、不同于 PDB"的 pharma 创造价值，必须让模型能外推。

结尾两问：瓶颈方面，Sergey 直言是 GPU——价格一路上涨、LLM 公司吸走产能；R.J. 半开玩笑追问"Anthropic 是不是因为买 GPU 在扼杀科学"。Evan 也想要一个巨大的 H100 集群，并预判随着纯 LLM 空间的 alpha 变得可疑、而医药需求永远高，包括 Nvidia 在内的芯片厂会更多投向生命科学（Nvidia 已两次投资 Genesis、共同优化 kernel、共同署名 Pearl）。Call to action 是招聘：Sergey 说 LLM 架构本质"无聊"（2017 年那篇 transformer 论文至今大同小异，顶多加点 MoE），而 Genesis 的架构非常不同、非常有趣，还有发论文、开源、影响领域的机会——"当然你也可以继续在 LLM 公司当机器里的一颗螺丝钉，无意冒犯"。

金句

药物发现真的是一门分辨率的科学。如果你的精度不够，它就无法用于你真正在意的下游——既包括 potency 预测，也包括前瞻式设计：我下一个该做哪个分子？ —— Evan Fineberg 51:05
最糟的地方在于，不像一张模糊的图像你还知道它模糊——你把一个芳香环翻转过来，它看起来完全没问题。 —— Sergey Edunov 42:35
我要给你一个极其无聊的答案……AI 里只有三件事重要：数据、基础设施、评测。你只能改进你所测量的东西。 —— Sergey Edunov 51:53
Gemini 有时会发布赢得软件基准的模型。现在正在用 Gemini 写代码的人请举手——没有人。为什么？因为它在实践中显然更差。 —— Evan Fineberg 54:59
这是一个外部靶点，我们事先并不了解它，就直接跑了一遍，然后我们看到了这个惊人的差距。这就是让我兴奋的地方。 —— Sergey Edunov 99:47
在 LLM 公司你常看到研究科学家对架构充满热情，却被迫去做无聊的事。老实说 LLM 架构相当无聊——我大概得罪了你一半听众。 —— Sergey Edunov [105:55]

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对 AI-for-science、结构预测与药物发现感兴趣，且想听一位顶级 LLM 研究者如何把大模型 scaling 心法平移到生物领域的 AI 工程师与计算生物学从业者。

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