← 顶级AI播客总结
Latent Space

他们以为模型坏了：Chai Discovery 把抗体设计做成工程学

🔬They Thought the Model Was Broken —Matt McPartlon & Neil Patel, Chai Discovery
节目时长 95 分钟 阅读约 41 分钟
▶ 在 YouTube 收看原片
他们以为模型坏了：Chai Discovery 把抗体设计做成工程学 插画

冷冻电镜结果和模型预测重合到 0.33 埃，团队第一反应是「实验室把我们的设计原样寄回来了」。

核心要点

  • 0.33 埃：Chai 2 论文里做冷冻电镜验证，把预测结构叠到实测电子云上看不出差别，误差 0.33 埃、约为一个原子直径的三分之一，团队第一反应是实验室把他们自己的设计原样寄回来了，确认过靶点无已知抗体、不存在数据泄漏。
  • 50 个靶点：Chai 2 的公司级挑战是为 50 个靶点设计抗体，最终对其中约一半拿到 binder，平均结合命中率约 20%；正是这个数字让药企相信「这可能真的能用在我们的管线里」。
  • AlphaFold 2 没解决：很多人以为结构预测已被解决，但 AlphaFold 2 multimer 在抗体-抗原预测上只做对约 11%，也就是九成情况是错的——因为抗体在进化上天生没有模板，MSA 这套魔法失效。
  • 算力被 LLM 化：Neil 说 B300 这类新卡 95% 以上被超大规模厂商和头部 AI 实验室买走，且硬件是按 LLM 的 KV cache、72 卡互联形态设计的，蛋白模型的软件栈和产能都还没被市场认真对待。
  • 产品不是聊天框：Chai 的设计套件更像 Autodesk、SolidWorks 或 Figma，装载分子后用「画笔」涂出表位、用类似内容感知填充的工具生成 binder，Neil 认为围模型做个 chatbot 才是最省事但最错的选择。
  • 复杂度与苦涩教训对立：AlphaFold 3 大约有 23 个子模块，这种系统难以研究和优化；Chai 的工程文化是极端偏好简洁，办公室墙上挂着 SpaceX Raptor 1 和 Raptor 2 引擎的对比照，核心问题永远是「还能删掉什么」。
  • Eroom 定律：制药是摩尔定律的反面——每款新药的研发投入呈指数上升，这保证了某个时点新药开发的边际回报会转负；两位嘉宾认为整个行业正处在把这条曲线掰弯的临界点。
他们以为模型坏了：Chai Discovery 把抗体设计做成工程学 信息图
一图速览本期内容（点击查看大图）

章节时间轴

详细内容

一家不做药的制药公司

Chai 的定位在这一集里被反复强调：他们不做自己的药。Neil 的原话是「我们把自己看作一个制造药物的中立软件工厂」。这在 AI for bio 这个赛道里是少数派——大部分同行都在自建管线、做自己的候选药物。

这个选择带来的是合作可能性。因为不与药企竞争，Chai 才能同时和 Eli Lilly、Pfizer、Novartis、Regeneron 合作。Matt 说 Chai 这家公司的存亡完全取决于合作伙伴是否成功，他个人非常喜欢这种激励对齐：模型变好 → 伙伴更成功 → 反馈回来让模型更好。

主持人追问得更直接：为什么是你们，而不是别的结构预测公司？Matt 的回答是时机与赌注。Chai 从第一天起的主张就是「只做软件和建模层」，这在两年前是有争议的——这套打法之前有人试过，但模型能力还不够。Chai 敢赌是因为看到了早期信号：CEO Josh 参与过 Meta 的 ESM 原始论文，看到了 scaling law 的苗头；Matt 自己在博士期间也看到了希望。

Matt 特别提到一个容易被忽略的时间点：直到 2021 年才有多聚体结构预测模型。「五年前我们才第一次能用深度学习预测两个蛋白同时的形状。」AlphaFold 1 是起点，AlphaFold 2 是巨大突破，但 AlphaFold 2 multimer 又晚了一年。而没有多聚体预测，设计根本无从谈起——你连「两个蛋白怎么结合」都预测不了。同一时期逆折叠（ProteinMPNN）开始在实验室里真的能用，Matt 特意向 Baker lab 的湿实验验证工作致敬。这几件事凑齐了，才是下注的时候。

抗体：为什么是这个赛道

主持人让两位先解释什么是抗体。Matt 用了经典的锁与钥匙比喻：靶点是那个疾病相关蛋白，是锁；你要设计一把插进去并且卡住的钥匙。抗体的特别之处在于它既非常通用，又在结构上非常统一。

Neil 补充了物理形态：抗体是 Y 形蛋白，像比出的 V 字手势，真正参与结合的只有「指尖」那部分，也就是 CDR loops。其余部分是高度保守的框架区，而且是你的免疫系统本来就认识的东西。所以设计问题被大幅简化——你只需要设计指尖，框架区可以直接选一个免疫系统熟悉的。这也顺带解释了为什么抗体的成药性（developability）「有很多是白送的」。

抗体能干的事远不止阻断。Neil 列举：ADC（抗体药物偶联物）——一端结合癌细胞、一端挂着毒性分子，实现精准投递；双特异性——两端各绑一个东西，强行制造邻近效应；以及最难的激动剂行为——历史上大部分药是在「堵住」什么，但如果能精确到某个 GPCR（Neil 称之为细胞膜上的「门铃蛋白」）的特定位置去戳它，就能触发下游反应链。

Matt 说，传统方法是怎么做的：往老鼠体内打入病原让它自己产生抗体，或者做超大规模酵母展示。后者意味着从至少数十亿个候选分子里针对一个靶点大海捞针，最后拿到一个、两个，运气好十几个 hit。而且你对这些 hit 一无所知——只知道它粘上去了，不知道粘在哪，也不知道它像不像一个药。Chai 的卖点正是这一点：你可以说「我要绑在这个区域」，事后还能回去验证抗体是不是真的按预期方式接触靶点。

交叉反应性与选择性：真正的临床约束

这一段是全集里最贴近工业现实的部分。Neil 举了个很具体的例子：药不会直接打进人体，通常先做猴子实验。猴子体内那个蛋白与人的版本大体相似但略有差异，所以你的药必须同时绑得住人的变体和猴的变体——这叫交叉反应性。做法是识别出两者之间保守的区域，然后专门瞄准那块。

反过来是选择性。人体内可能存在一个高度相似的蛋白，一旦误绑就是严重副作用。Neil 说很多药之所以失败、有毒性、或有很糟糕的副作用，根源就在这里。于是问题变成一个组合约束：只绑这些、只避开那些。

主持人指出，CAR-T 领域处理这个问题的方式是加信号通路逻辑门——只有 A 绑上且 B 没绑上才激发。而 Chai 的路线是直接设计一个只会绑目标的抗体。Neil 承认这有细微差别，但「在某些情况下现在真的可以试」。他还说，这次融的钱很大一部分就是为了训更大的模型，让模型能同时考虑更多约束条件。

Chai 1 的真实目的是基础设施

Chai 1 的故事被讲得很坦诚。公司成立头几个月在做蛋白设计，有些进展，然后 AlphaFold 3 发布了。团队当时正抱怨「我们真的很需要一条 MSA 流水线、需要这一整套基础设施」，于是决定：开源复现 AlphaFold 3。

主持人一针见血地问：所以你们表面上在做一个模型，实际上是在学怎么建基础设施？Matt 说完全正确。当时全公司五个人。Matt 在博士期间搭过类似的基础设施，但从没在公司里搭过生产级的。「这就是我们的强制函数，目标非常明确，看看能多快做出来。」他同时认为开源这件事长期一定回本，也是对社区的贡献。

这段时期他们坐在 OpenAI 的办公室里——两位联合创始人 Josh 和 Jack 与 OpenAI 的人有关系，OpenAI 联合领投了种子轮，而那个办公室当时大部分是空的，五个人就蹭进去了。

发布那天的故事很有画面感：模型快训完时才想起「要不要建个网页服务」，本来觉得不用，最后还是搭了——因为直接让生物学家去下载 git repo 太劝退，而他们真心希望有人用。于是连续 48 小时不睡，赶论文、赶网页服务的收尾。那天早上七点 Josh 要接受 Bloomberg TV 采访，冲进一个房间开始连线，办公室里所有人都在但不想被拍到，采访者说：「有意思的公司，看起来这儿好像一个员工都没有。」

模型结构：语言模型的躯干 + 图像扩散的输出

Matt 对 Chai 1 架构的描述很清晰：粗看就是一个 tokenizer、一个 transformer、一个类似图像扩散模型的东西缝在一起。

tokenizer 不是常规的文本 tokenizer——输入是分子里的一堆原子，需要把它们聚合成 token 喂给类语言模型的 trunk。生物数据本质是多模态的：有 token 序列表示，每个 token 挂着一组原子，每个原子还有电荷、元素类型等属性。全部打包成 token 后，中间的处理就非常标准了。但最终要回到 3D 坐标，这一步走的是图像扩散模型的形态：从 token 回到原子表示，「发射」出那个 3D 物体。

主持人复述确认：token 进去，transformer 建立 token 之间的关系，扩散模型把潜在表示变成 3D 结构。Matt：完全正确。

Chai 2 是全原子扩散模型，关键差异在于模型有能力设计原子、放置原子、决定哪些原子该存在——一个氨基酸就可以用「哪些原子在场」来表示，所以让模型自由选择保留哪些原子，再映射回氨基酸。

Chai 1 到 Chai 2 的能力跃迁，Neil 用图像模型打了个比方：Chai 1 是「这张图里有只猫，谢谢」；Chai 2 是「给你个背景，往田野里放只猫」，它真的生成一张猫在田野里的图。主持人把类比推进一步：更准确地说，它同时生成「有只猫」这件事和猫的图像，序列和结构必须同时被生成且互相自洽。

Matt 解释这个共设计过程：结构预测是序列→结构，逆折叠是结构→序列，现在两件事要同时做。扩散的好处是可以慢慢来、反复迭代——让模型花时间想「如果结构这样变，序列该怎么变」，来回拉扯直到收敛到自洽的解。主持人评论：这几乎就是 EM 算法。

怎么知道模型没在自欺欺人

这是全集方法论上最有价值的一段。设计问题的根本困难在于没有 ground truth：给你一个新的疾病分子，模型给出一个 binder，怎么判断它靠不靠谱？Matt 说，人看不出来，「连生物学家都说我不知道这东西会不会真的折叠起来」——甚至 Chai 自己的生物学家也常被那些真的有效的设计惊到。

当时的解法是自洽性（self-consistency）：把你预测的序列丢进一个完全独立的结构预测方法（AlphaFold 就是让这套方法成为可能的东西），如果独立模型认为这个序列会折叠成相似的结构，那你的设计正确的概率就高于先验。

但主持人马上指出这个方法的漏洞——如果 oracle 和 sampler 同时被优化，最终会收敛到互相取悦。Matt 承认这个基准被刷了很久，而且「如果你所有的蛋白长得一模一样，很容易做到自洽」。

补救有两层。第一是置信度校准：结构预测模型能给出相当校准良好的置信度，不只说「我认为结构长这样」，还能说「这些部分我不太确定」，聚合成一个标量后可以看独立模型到底有多喜欢自己吐出的结构。第二是多样性：一个完美自洽、置信度极高的模型可能每次都给同一个结构、同一个序列，所以必须看解的多样性，看能解决多少不同的新问题。

主持人问：如果有很多钱去做验证呢，比如冷冻电镜？Matt 说问题不是钱，是反馈太慢——这样能验证几个结构，但可能要花几个月，不可扩展，是整个领域的问题。好消息是现在有一整个湿实验室网络能跑这些实验，从「年」压缩到了「周」。Neil 说这当然比不上 LLM 那边加算力几小时出结果，但已经快到足以开始递归自我改进。

「实验室把我们的设计原样寄回来了」

这是本集标题的来源。Chai 2 论文里他们真的做了冷冻电镜验证：把模型预测的蛋白拿去做实验测定，结果回来后，团队把预测结构叠到实测的电子云点云上——看不出任何差别。

第一反应是：结果肯定错了，实验室把我们自己的设计原样寄回来了。

实际误差是 0.33 埃，约为一个原子直径的三分之一。主持人立刻问了正确的问题：查数据泄漏了吗？Matt 说查了，而且这些靶点是专门挑的、没有任何已知抗体 binder——所以如果拿到 hit，那必然是该靶点的第一个抗体 hit。

Neil 借这段引出更大的判断：生物学的很多部分字面意义上是在黑暗中摸索，你根本看不见这些东西长什么样。结构模型的意义就在于把这个前提改掉了，而这才让 Chai 2 那样的设计模型成为可能。RJ 补充：这是 AI for science 的核心问题之一——你甚至不知道怎么度量你的问题，所以极难验证。

为什么还需要 Chai 3

Matt 说 Chai 2 之后其实有 2.5、有 2.7，每次都更好，最后才有 Chai 3。

真正的分歧发生在 Chai 2 之后的内部讨论：50 个靶点做成了一半，剩下 25 个怎么办？一派主张研究这些失败案例，看看它们有什么共同属性；另一派主张相信模型——投入更多时间，模型自己会走到。Matt 说他们坚决选了后者，「更 bitter lesson 一点」，然后往这个方向使尽全力。

关键指标是什么？Matt 说结合亲和力是大头——不能只是弱结合，要接近治疗级别，也就是绑得非常紧。同时还要有成药性。Neil 展开了成药性的非生物学解释：安全吗、稳定吗、好生产吗、会不会自聚集。Chai 2.5 就是专门做成药性研究的版本，他说团队对能爬到的性能感到惊喜。

主持人的观察是：市面上结构预测模型很多，真正决定产品有用性的其实是这些周边因素。两位都同意。Matt 补充了一个研究方法论上的偏好：结构预测有 ground truth 可比，是一个非常好的「速通式」基准，适合用来验证想法；而设计没有，只能送去实验室等着。

产品：不是 chatbot，是 CAD

Neil 说 Chai 2 之后药企主动找上门，团队才意识到必须做产品。同时要解决三件事：搭产品、抢算力、以及安全与 IP。

IP 这件事所有人都告诉他做不成——药企不可能把数据放上平台，让新药从别人的系统里长出来。Neil 的安全背景在这里派上用场：只要在数据隔离上足够激进，做到单租户（几乎是给每个客户部署一份独立的产品实例），平台是可以交付出去的。去年夏天开始，和 Eli Lilly 密切合作做出了设计套件的 V1。

产品形态的选择很有观点。Neil 说：模型很强，只要用正确的方式给它上下文和约束——比如「我要一个命中这个 GPCR 的抗体，但不能撞到细胞膜，还要针对这个特定表位」。「我们看了一眼，觉得也可以套个 chatbot，那会非常好聊，但你真正要建的其实是很视觉的东西。」

于是 Chai 的产品看起来不像 ChatGPT，更像 Autodesk、SolidWorks 或 Figma：装载分子，一个近乎 Photoshop 式的设计套件，有类似画笔的工具去涂出表位，有类似内容感知填充的工具去生成 binder，当然还有大量科学分析和绘图。Neil 说最让人意外的是，光是把这件事做对就有极高的复杂度——目的是让用户在给模型下指令时不至于搬石头砸自己的脚。

主持人问了个尖锐问题：药物化学家出了名地讨厌 AI 工具，不理解的东西他们不碰，你怎么说服他们？Neil 的答案很直接：靠模型真的好用。Chai 2 和 2.5 的结果本身就是足够的活化能，药企会说「你能不能拿我们几个靶点跑一下」，结果好了他们才愿意上产品。Matt 补充说药企其实极其务实，愿意被说服；而且他自己看到新模型发布时也很怀疑，「所以我一点也不怪他们不信任模型」。药企通常会给一个自己过去搞不定的靶点当试金石，一旦被证明，接受度压倒性地高。

Neil 拿这个和他的安全产品经历做对比：卖安全产品是「对着一群意外地不那么技术的客户做上坡的企业销售苦役」，而这里的客户是花了 5 年、10 年、20 年研究同一个靶点的科学家，极其成熟、极其聪明，合作本身就是一座金矿。

然后是全集最动人的一段：几个月前他们向某个药企合作方展示某靶点的结果，房间里一位科学家开始流泪。团队问怎么了，她说——我花了十年想拿到这东西的第一个 binder，你们帮我做到了。

内部的怀疑论者与验证文化

Chai 早期几乎全是工程师和有 AI 生物经验的人，没有硬核实验科学家。第一批相关招聘之一是 Nathan Rollins：14 岁开始在 Baker lab 工作，18 岁从哈佛毕业，21 岁左右在 Marks lab 拿到博士。

Nathan 一开始对 Chai 非常怀疑。结果陆续出来后他说「这有点意思，可能真的行」。等 Chai 2 的结果回来，他的反应是「我要把这东西打成防弹的，谁都先别庆祝」。Matt 说这种严格性正是他们需要的——团队里有人真正在实验室待过、亲手设计过蛋白，还有像 Andy 那样带过多个治疗项目、把药推进过临床的人，他们在公司内部把产品往死里测。

主持人由此问出一个结构性问题：你们没有自己的管线，怎么持续压力测试？Neil 的回答是内部基准集：一组有已知治疗药物的靶点，一组专门挑来为难自己的靶点，内部科学团队负责持续扩充这个集合、真的跑实验去拿初始 binder。「我们不在乎把这些开发成药，我们做这些只是为了验证并改进模型。」

从瀑布流到循环

主持人问 Chai 到底站在 hit discovery 还是 hit-to-lead、lead optimization 的哪一段——后面这些阶段通常更定制化、更难通用。

Matt 的回答是他们刻意不做这个区分。之所以历史上有这些阶段，是因为初始分子通常离药太远。而现在正处在拐点上：模型给出的分子已经很接近药了。Chai 的北极星是让模型直接产出类药分子。当然会很难，需要能 prompt 模型、需要整套 RL 栈去学习不同属性，但 Matt 认为非常可行。

Neil 把这个讲成流程形态的转变：靶点发现、hit 发现、优化各设一道闸门、各花几个月到几年，这是典型的瀑布模型，早期试错成本极高。一旦模型能给出真正靠谱的候选，整件事就更像一个循环——「就像软件开发变得敏捷」。

他说 Chai 内部有两个北极星，乍看矛盾：研究侧要 de novo 一次成型出越来越接近临床的候选；产品侧要支持迭代工作流——拿到 binder、拿到实验结果、用它来 condition 下一次模型运行。他认为不矛盾，因为这是一个抽象层级不断上升的过程：先在某类药（比如相对容易的拮抗剂）上做到一次成型，然后下一个问题就是激动剂——如何可靠地一次命中细胞上的某个开关，再往下是双特异性、ADC。

Neil 讲了一段关于产品寿命的存在主义焦虑：几个月前他意识到，现在为可视化分子做的这一切，等 Matt 发布 Chai 4 的时候可能全部要扔掉。「但我想这就是现在做产品的现实。你越来越少地把产品当作目的本身。以前你可能造一个能用二十年的软件，现在也许只能活一年，但它是交付价值、支撑研究走到下一步的桥梁。」他预计产品会在越来越高的抽象层上被重写：现在像 Cursor，你还需要检视分子就像检视代码；之后产品会变成帮你编排一整批假设、编排针对一个靶点的多个表位选择；再往上是针对某条通路里所有靶点的整个 campaign。「如果结构预测、结合、设计这些原语足够好并且可以组合，你就能长进科学的外层循环里。」

表位预测：更难的那个问题

主持人明确提出，业内很多人会认为表位预测比找抗体、找 binder 难得多。

Matt 分层拆解：最基础一层是搞清楚某个疾病里到底哪些蛋白负责，也就是生物学上该瞄准什么；确定之后就变成结构生物学问题——这组蛋白在和不该相互作用的东西相互作用，你想阻断这个相互作用，那个作用位点就是表位。他直接承认：「这是个难到离谱的问题，我同意你，这是更难的那个问题。」原因是需要的上下文和全局理解量太大。

主持人举了具体场景：来了新的 SARS 变种或新流感怎么办？Matt 说那种情况下可以跑结构预测模型看它认为会结合在哪，如果置信度高就可以定为要阻断的位点。但一般情况仍然很难。

他顺带纠正了一个流行误解：很多人以为 AlphaFold 2 解决了结构预测，其实没有——multimer 版本在抗体-抗原预测上大约只做对 11%，意味着九成情况是错的。主持人补充了原因：AlphaFold 2 解决的是有 MSA 的一类单体蛋白，而 MSA 才是让它奏效的魔法，它相当于一个关于结构应该长什么样的模板；但抗体在进化上根本不可能有模板——每个人的抗体都是根据自己一生遭遇过的东西定制的。RJ 进一步为听众澄清：抗体的整个设计目的就是识别身体从未遇到过的东西，靠快速重组不同组件去匹配未知病原，所以它天生不像其他蛋白那样在进化中被保守下来。

Matt 的结论：如果要为一个全新靶点发现表位，仍然是非常困难的问题，虚拟细胞可能是最接近的方向，但还很远。

经济账：几百万 vs 五亿

主持人抛出了全集最尖锐的质疑。开发一个抗体大概几百万美元；而如果你有先见之明选对靶点选对技术，把一款药推到上市大概是五亿美元（那个常被引用的 26 亿美元是把所有失败摊进去的数字）。「所以你是在一个五亿美元的战役里省下了几百万。为什么这件事这么值钱？」

Neil 从前提上反驳。如果只是给一个简单靶点找抗体，也许确实如此。但 Chai 最兴奋的是合作方在用抗体做更复杂的事——比如 Chai 2 展示的 GPCR 激动活性，真的能精确按下细胞表面那个「门铃蛋白」的开关。「如果你没法这么精确，用抗体做这件事非常非常难。」所以这不是把现有的药做得更快，而是解锁新能力，去打更精确、更有效的靶点。

Matt 补充了更硬的论证：有些药物模态根本没法用免疫法发现。多特异性、带弹头的复杂格式，必须从第一性原理设计出来。就拿双特异性来说，两条臂要各自结合不同靶点——命中率是相乘的。「如果一条臂找到 binder 的概率是十亿分之一，另一条臂也是十亿分之一，那传统方法根本不可能奏效。」

Neil 的第三个论点是平台的规模效应：你帮的不是一款药，而是合作方整个靶点组合；平台模式能随着他们追求更多、更有野心的靶点一起放大。主持人总结：这让你把学习集中在一个子领域，所有人都受益。

Neil 把它上升到公司使命：「把药物发现从科学实验变成工程学科」——走到精密工程阶段，你几乎可以声明式地定义你想要什么，让模型填补空白。

从科学到工程，卡在哪

主持人问：从科学变成工程，最大的障碍是什么？

Matt 先说了一堆脏活。生物学家的文件格式——「他们就是不在乎」，标准格式是有的，好不好用不知道，但要塞进去的信息很多：结构是谁解的、用什么方法解的。而且取决于测定方法，你可能拿到同一个结构的多个副本，某些部分可能没解析出来，或者「可能在这也可能在那，我两个选项都给你」。所以光是解析这类数据在工程上就极其困难。

主持人说这听起来正是 LLM 擅长的。Matt 的回应有意思：LLM 确实很强，但真正的问题是简洁性取向——「这个函数到底该有 20 个特例，还是我们应该在方法上更有主见（opinionated）？」他们要的是人类读代码时能搞懂的策略。

再往上是模型规模化和基础设施规模化。Neil 说他的答案就是基础设施，尤其是算力。他负责为公司买算力，评价是「最糟糕的工作，我不推荐，压力极大」。去年九月他们开始发现形势吃紧：当时推理跑在 spot 和按需市场上，隔三差五遇到容量紧缩，于是决定自己买。

他说自己没意识到这是多强的幂律：比如全球出货一万台 B300，超大规模厂商和最大的 AI 实验室买走 95% 以上，创业公司在剩下的残渣里抢。更有意思的是这些新一代硬件（Vera Rubin、B300）是高度为 LLM 设计的——巨大的 KV cache、72 张 GPU 全互联。有些性能提升当然也惠及他们，但整个算力市场「被 LLM 化」了，无论是产能还是软件栈。「我认为这一类模型会和 LLM 一样大、一样有影响力，但算力市场好像还没意识到。」所以 Chai 花大量时间做基础的算力优化，让硬件更适配自己的模型类型。

三角注意力的账与持久化执行

RJ 追问了具体的优化。Matt 以 Chai 1 这类遵循 AlphaFold 2/3 架构的模型为例：注意力不是作用在正常的序列表示上，而是松散地作用在「配对表示」上——可以理解为长度 L² 而非 L 的序列。做注意力时按实际批处理方式算下来是 L³。这是非常重的计算区间：每个 token 投入的浮点运算很高，而把这些数据从 SRAM 搬来搬去的内存带宽开销是真正的瓶颈——「哪怕像 layer norm 这么简单的操作都可能占掉相当可观的计算时间。」

后面他还补了一层：triangle 层不仅算力昂贵，而且在现代 GPU 上根本不高效——隐藏维度小、序列维度大，正好是 GPU 设计意图的反面。他给了一个心智模型：triangle 层本质是拿参数换计算——因为你没法把巨大的配对表示存下来还做正常注意力，所以选择多投计算、少存参数。

Neil 接着讲编排层。设计一个分子不是一次调用，而是跨大量算力的一堆 GPU 协同。他认为软件工程里最难做对的事之一是「持久化执行」（durable execution）：当你在很宽的基础设施上跑大量数据和模型调用，总会遇到某处不稳定——取数据的存储桶挂了、数据库因事务太多打嗝、GPU 报错。他在以前的公司见过团队把时间全花在这上面：加队列、加重试、用胶带粘在一起，最后一个本该简单的分布式计算，95% 以上的时间花在排队和重试逻辑上。

Chai 早期的一个关键技术决定是尽可能把一切跑在 Temporal 上——数据库调用的副作用、模型调用、超长数据流水线的编排，都交给它智能重试，不用自己写队列逻辑。「刚融了 4 亿美元，我又要去买一个算力集群，我们会有非常非常大的训练和推理任务。把这些地基打对，才是让我们能做更有野心的事的原因。」他给主持人问题的正式答案是：让生物学更像工程学的瓶颈，就是有没有正确的工程原语。

Matt 补了一句模型侧的类比：基础设施的问题好在非常可见——崩了就是崩了，或者 loss 曲线不下降、梯度行为诡异。而工程优先这套原则同样适用于研究团队。他的表述是：「复杂度和 bitter lesson 从根本上是对立的。」AlphaFold 3 大概有 23 个子模块，这么大的系统极难优化和研究——改了第 21 个模块，整个系统会怎样？你总能想「加个第 24 个模块就更好了」，但也许该想的是删东西、把复杂度降下去。Chai 的工程文化极端偏好简洁，办公室墙上挂着 SpaceX Raptor 1（一堆管子）和 Raptor 2 的对比照，核心问题永远是「怎么删掉更多东西」。

RJ 提出了一个重要的反面观点：AlphaFold 2 和 3 之所以有效，恰恰因为它们是相对小的模型——计算密集但数据效率极高，靠的是一层层由人类直觉和惨痛经验带来的归纳偏置。「它们不是纸牌屋，每一样都是在上一样之上的增量改进。」要超越它们，你需要新的数据来源，或者从根本上以更高效的方式对待数据。

Matt 的回答是 Chai 的方法论核心：「我们是相当第一性原理的人。整个研究团队，除了我和 Kevin，几乎没人有所谓的生物背景，连我们俩也离得挺远。所以我们试着把每个问题都看成核心 ML 问题，想它在别的领域的类比是什么。」他举了 CNN 的例子：CNN 是为处理图像而生的，图像该按 patch 看，这是很好的归纳偏置；后来人们发现直接 tokenize 丢进 transformer 也能work，即使数据集相对小。但蛋白质很难——结构数据远没有那么多，序列数据倒是海量（这是 ESM 能跑通的关键），可你要拿实验结构数据做同样的事，「祝你好运」。RJ 提到 Apple 那篇在 distillation 数据集上蒸馏折叠的论文：确实能拿到不错的信号，但完全不泛化，因为它不是在推理而是在模式匹配。他认为 triangle 层确实带来了一个干净的归纳偏置——也许不是论文最初宣称的三角不等式那套解释，但它无疑是让整件事奏效的因素之一，只是代价巨大。Matt 同意：可以从 AlphaFold 的想法里抽象出一些基本的东西，然后按自己的方式微调、往上建。

会不会被商品化

主持人指出蛋白设计已经是个相当拥挤的赛道，大概有十到十五家创业公司，并回忆了几年前 NeurIPS 上的场景：RF diffusion 刚出来，Baker lab 的人说「我一发就中了皮摩尔级的 binder，直接丢去做冷冻电镜」——但这显然没有解决整个问题。他问：迷你蛋白、纳米抗体、抗体，难度依次上升，其中某些层次会不会被商品化？

Neil 的回答是「以上皆是」。某些模态或药物类型大概率会有一个商品层，同时整个行业会去做越来越有野心的药。他直接类比 LLM：开源模型对某些事情很通用很有用，但人们仍然在买前沿模型，而且如果看价值捕获，捕获大头的是闭源前沿模型——整块饼在长大，长得如此之快，以至于即便开源份额在扩张，前沿模型仍然拿走大部分价值。

原因有二。一是更强的智能会让你去做更难的任务：「如果我们有更聪明的生物模型，我们就会去做更疯狂的生物任务。」二是产品层：「我不用开源模型的一大原因是我拿不到 Claude Code，拿不到 Claude。我认为有一个产品层要建，它和模型层一样重要。」Chai 从合作方和内部人员那里学到大量东西——有些是最蠢的需求（「我想更好地可视化这一块」），有些是必须做出相当垂直的产品才能满足的复杂需求。「也许在时间的尽头 AGI 能一次性解决一切，但离那还有相当长的时间。」

Matt 的答案更偏模型：生物学是慢的，标注数据不多。你可以拿公开的全部序列信息训一个不错的基础模型，但你仍然需要在这些数据上有测量值，那依然非常耗时，然后还要迭代。「如果真想做零样本设计、直接生成几乎可以进临床的分子，数据本身就是阻塞点。AGI 未必能马上解决这个，那里确实有技术障碍。」

数据护城河与「AI 公司都是咨询公司」

主持人提出：Chai 押的两件事是全能产品，以及不做自己的管线——但这样就没有自己的数据护城河，这会成为阻碍吗？

Matt 说 Chai 确实没有做自己管线的计划，合作模式他们很认真对待，而且他个人喜欢这种激励对齐。这个模式带来的独特之处是能和很多人合作，并拿到真实反馈——知道产品真的在大药企手里跑真实 campaign。代价是压力：研究团队必须持续交付更好的版本。他的整体判断是：如果你是相信 bitter lesson 的人，会走到某个点上，模型侧和数据侧都还有很多事可做，「说我们不再需要数据是愚蠢的，说模型已经到头了也是愚蠢的」，两边都有大量空间。

Neil 直接反驳「没有数据护城河」这个前提：「这就好比说，所有和 Anthropic 合作的企业都不让 Anthropic 拿数据训练，所以 Anthropic 造不出擅长企业工作流的模型。」一方面 Chai 在投资数据，有办法把算力转化成数据；另一方面关键是你想要什么样的数据——和这么多合作方紧密工作，让他们能了解研究上真正有用的是什么，从而做有信息指导的研究，而不是在真空里基于「假设很酷」去做研究。

主持人接着问：你们应该不被允许用合作方的数据训通用模型，那是不是有专门的 Regeneron 模型、Pfizer 模型？Neil 说这些交易都是公开的，确实包括为他们训练或微调一个版本的模型，而且这块未来还有很大空间。他提到自己的兄弟创办了 Applied Compute，正在为 LLM 做类似的事——帮企业理解自己语言数据的价值并用于专门任务；他认为生物数据完全可能有对应的一整个世界。

至于合作方数据的价值来自哪里，Neil 说是特化：他们有大量来自实验的科学数据，能帮模型在他们关心的特定候选类别或靶点上做得更好。Matt 补充了一个更朴素的层面：他们可能就是有某种偏好的做事方式，不是 Chai 模型的原生行为——比如「我们的设计需要有属性 X，你能保证吗」——这种简单的事对他们影响其实很大。

主持人由此抛出自己的「宠物假说」：所有 AI 公司，尤其是生物和科学类的，本质上都是咨询公司；制药尤其如此，因为新药按定义就是新的，除非你在重复旧东西，否则总要定制。Neil 的回应是：Chai 的目标是让模型通用、产品通用、能力强大，但每个客户确实都有整合工作——而这本身就带来一定的防御性；更重要的是建立可信任的关系，「如果我们在第一年执行得非常好，他们会继续和 Chai 做更多、更有野心的药」。主持人笑说：那时候要换供应商就很难了。

每个 token 的下游价值

Matt 给了一个很有冲击力的框架：按 token 计价来看，「我不知道还有哪个领域，一个 token 的下游价值有制药这么高」。真正产出的药可以是数十亿美元级的资产。以 GLP-1 为例，两款 GLP-1 药物合计可能是万亿美元级的资产。Neil 补充：直到大约三个月前，GLP-1 的总收入还超过所有 AI 实验室加起来的总和——「我不觉得人们意识到了这件事」，而相对而言市值却低得离谱。

Neil 还说他没意识到制药本质上有多像 VC 生意——它们在下非常有野心的赌注。他提到硅谷史上的一个事实：八十年代最大的风险投资成果之一、也是最早的成果之一，是 Genentech。正因为是 VC 模式，一串 token 才能在下游带来那么大的价值。（两位顺带推荐了 Outposting 关于金融与融资的博客系列。）

Matt 引出 Eroom 定律——Moore 反过来拼写。算力遵循漂亮的指数式对数线性下降，制药几乎完全相反：单款药的成本呈指数上升。RJ 指出这保证了在某个时点，新药开发的边际回报会转负。Matt 认为他们可能正处在把这条曲线掰弯的临界点上。

最后是一个把制药与 VC 连起来的观察：两者本质都是在优化一个投资组合。Neil 说把药企理解成「成熟的资本配置者」——手里有一组靶点，在它们之间做配置——是他认知上的一次重大重构；他希望药企能像 VC 一样去下更冒险的注、追更酷的靶点。

三十个人的公司如何思考「配置」

Matt 说这个投资者式的模型也是 Chai 内部思考研究的方式。他们的研究团队相对小——「大概十个人左右」，比起 Isomorphic 或 DeepMind 那类要小得多。「所以我们几乎把它当成一份投资工作：你在把算力投向想法。从这个意义上说，你就是资本配置者。」

Neil 把这个推得更广：让人意外的是 Chai 总共只有 30 人，原因是每个招进研究或工程团队的人，尤其在 AI 加持之下，工作的很大一部分就是把自己的注意力配置到正确的想法上、把算力配置出去。

RJ 提出一个区分：如果你在给一家 B2B SaaS 公司写 API，你的约束几乎完全是人；而如果你在做硬件、AI 模型、科学项目，你的约束是实验室、是算力，所以必须有「我只有有限的射门机会，怎么分配」的心态。

Neil 部分同意但补了一刀：那个 API 也有增量成本——你要支持它，它给产品增加复杂度，还要拿去做市场和销售。也许你本该把这份投入配置到路线图上另一个赌注上。「在一个建造东西越来越便宜、趋近于免费的世界里，稀缺的是注意力——你自己能投入以保持产品简洁可成长的注意力，以及你的客户能投入去真正学会用它的注意力。」他的结论是：工程师都在变得更像配置者。RJ 说：那就是高管在做的事，我们都在变成高管。Neil 引用了 Satya Nadella 的说法——微软想让每个人都成为「无限心智的管理者」；「我确实觉得自己像个高管，而且我每天都在和 Claude 说话。」

如果能删掉一个瓶颈

Matt 选的是蛋白设计的验证循环：希望能瞬间知道这东西行不行。「还是有相当多在黑暗中摸索的成分。」主持人和 RJ 都同意这是未解决问题，而且价值巨大。

Neil 给了一个更抽象的答案：talent obscurity（人才的晦涩性）。很多聪明人去做 LLM、去做 SaaS 的软件工程，但去做生物的聪明人没那么多。「我高中时没做生物，因为我可以拿起电脑写 app；而想做生物就得去上学、拿好成绩、也许还要读个博士。」另一个原因是这个领域太晦涩——这一集就抛出了大量术语，而且你看不见那些东西。Chai 因此非常在意如何在官网和产品里把整件事变得可视化。他关心人才在经济中的流向：九十年代人才涌向某处，2000 年后涌向科技，大厂吃掉大量人才，最近几年是 LLM 和大 AI 实验室在吸走好人才。「怎么在元层面上更好地配置人才？私心上我希望更多人才进入生物，但我们大概也需要更多人才进入制造业和物理世界的问题。」

最想让听众带走什么

Neil 的结论是形态转变：生物一直是个让人摸黑前行的领域——不知道自己在看什么、实验带着非确定性、试错循环极长。但当折叠模型的误差进到一个埃以内、设计模型的命中率超过 50%（意味着一块 96 孔板里能有 48 个有意思的 binder）时，你就跨过了那个阈值：可以声明式地精密工程你想要的东西，而不是押注自然或试错。「软件里发生过同样的事——你写代码就能确定性地得到结果；电气工程里也是，你不再手画原理图，而是丢进 Cadence 的设计系统，然后它就被做出来了；机械工程里的 CAD 也是。同样的事正在生物里发生，而且发生得非常快。」他补充说，这也让像他这样的软件工程师、像 Matt 这样的研究者能进来——专家当然还需要，但通才常常能真正加速这个领域的精密工程化。

Matt 的结论更简单：这个领域是真的在起效了。「不只是有商业牵引，研究上真的出现了生命迹象——甚至不只是迹象，迹象已经被展示完了。我们现在真的处在模型能用、在交付价值、同时还有大量有趣研究问题的位置。」他认为这个领域的低垂果实比其他领域多得多，作为研究者能产生的影响无与伦比。「我们都是使命驱动的，但就算你不是，这里也有一堆好玩的谜题：3D 几何、扩散模型、Chai 1 里那个类 LLM 的躯干，核心机器学习的绝大部分都被这些问题触及。」

金句

我们不给自己做药。我们把自己看作一个制造药物的中立软件工厂。 —— Neil Patel 4:35
结果看起来是错的，因为我们把预测叠在电子云上，根本看不出任何差别……很明显是他们把我们自己的设计原样寄回来了。 —— Neil Patel / Matt McPartlon 34:33
AlphaFold 2 的多聚体版本在抗体-抗原预测上只做对了大约 11%，也就是说九成情况下它是错的。 —— Matt McPartlon 53:45
复杂度和相信 bitter lesson，这两件事从根本上是对立的。 —— Matt McPartlon 69:06
我不知道还有哪个领域，一个 token 的下游价值有制药这么高。 —— Matt McPartlon 83:36
我确实觉得自己像个高管，而且我每天都在和 Claude 说话。 —— Neil Patel 88:57

提到的书·产品·人物

适合谁听

想理解 AI 蛋白设计到底走到哪一步、以及一家 30 人公司如何在算力、验证、产品和药企合作之间做取舍的 AI 与生物从业者。

← 返回全部观看原片 ↗